做为一名DMD联合门诊的神经内科大夫,常常会有患者会问,已经做了基因检测是不是就不用再做肌肉活检了?这里我想从发病机制说起,首先假肥大型肌营养不良(DMD和BMD)的基因位于染色体Xp21,属X连锁隐形遗传。该基因含79个外显子,编码3685个氨基酸,组成427KD的细胞骨架蛋白—抗肌萎缩蛋白(dystrophin)。该蛋白主要位于骨骼肌细胞和心肌细胞的质膜面,具有细胞支架、抗牵拉、防止肌细胞膜在收缩活动时撕裂的功能。说道这里引入生物学的一个关系就是基因和蛋白,基因编码相应的蛋白,而最终的生物学功能由蛋白来发挥。而蛋白水平的检测就是通过肌肉活检。下面我们就来具体分析一下假肥大型肌营养不良,该病有两个亚型简称为DMD和BMD,之所以它们同属于一个病是因为它们都是同一个基因缺陷造成的,因此在基因层面检测的时候,这两个亚型均可以检测到基因有异常。再进一步分型到底是DMD还是BMD,就要从dystrophin蛋白表达的情况来区分了,DMD是dystrophin蛋白完全不表达,而BMD是dystrophin蛋白部分表达,那么蛋白的表达水平如何检测呢?这就涉及到肌肉活检,将肌肉组织切片后通过免疫组化染色观察dystrophin蛋白表达,如果有部分表达,可以看到dystrophin蛋白抗体标记;如果完全不表达,则dystrophin蛋白抗体完全不标记,这样就能够更加准确的协助明确是DMD还是BMD。当然,基因检测通过是否存在整码缺失突变也可以大概判断DMD或BMD,但人体是一个特殊的整体,存在特殊性,因此在疾病的诊断过程中尽可能的将临床、病理、基因、生化、影响等多方面内容结合会使准确率提高。最后再总结一下,肌肉活检的目的是从蛋白水平诊断,而它也是部分肌肉疾病诊断的金标准。
自2018年1月山西医科大学第二医院创建DMD多学科联合门诊以来,我们团队已经诊治大量假肥大型肌营养不良的患儿,在接诊的过程有些伴随于疾病的症状,常常会引起家长的恐慌。现就可能出现在疾病过程中的一些常见表现进行简单介绍,以帮助家长对疾病进行了解和认识。DMD的特点为3-5岁开始出现的进行性的肌无力,10-12岁丧失行走能力,最终于20岁左右死于呼吸衰竭。相对而言BMD的临床表型则存在明显的异质性,从20岁左右出现行走困难到50~60岁仍可行走症状轻重不等。以下的临床表现为BMD的一些类型,但有些在DMD的儿童中也可以出现。一、高肌酸激酶血症(Hyper-CK-aemia)特发性高CK血症(idiopathic hyper-CK-aemia)该类型BMD患者的特点:⑴常于30岁以后发病,超过50岁丧失行走能力;⑵无明显的腓肠肌肥大,或者早期可有腓肠肌肥大但随着疾病进展逐渐消失,因此腓肠肌肥大高CK血症的BMD患者中不多见;⑶血清CK水平升高,但不显著(一般在1000U/L以内);⑷后期可有骨骼肌受损,但骨骼肌损伤早于心肌损伤。而这部分患者基因改变的类型常为DMD基因45-55号外显子缺失。二、痉挛疼痛综合征(Cramp and myalgia syndrom)该类型的BMD被命名为痉挛疼痛综合征(cramp and myalgia syndrom),患者主要表现为:儿童期发病,运动后出现肌痛伴或不伴有肌痉挛,可伴或不伴肌红蛋白尿;血清CK升高,肌力一般正常,可有或无腓肠肌肥大,肌肉病理无显著改变。运动后肌痛及肌痉挛也常出现在DMD患者中。三、股四头肌肌病(Quadriceps myopathy)“股四头肌肌病”最初被用以描述一组只局限于股四头肌萎缩和无力的异质性疾病,在一项中国人群BMD基因型和表型的队列研究中“股四头肌疾病”占到BMD总数的20%左右,其中以45-55外显子缺失突变最多见。目前认为“股四头肌肌病”可以是BMD的一种变异类型,此型的特点是:一种从儿童期发展到成年,只有局限性股四头肌萎缩和肌力低下,伴CK升高,可伴或不伴有腓肠肌肥大。但是在其他类型的肌肉病患者中也可以出现类似表现,需要加以鉴别。四、X连锁扩张性心肌病(X-linked dilated cardiomyopathy,XLDCM)X连锁扩张性心肌病是dystrophin蛋白病一种独特表型,这类患者的主要表现是10-20岁左右出现快速进展性的心力衰竭和室性心律失常,而不伴有肢体和躯干骨骼肌萎缩和无力。目前根据报道人总结了与XLDCM或轻微BMD伴扩张型心肌病相关的DMD基因突变区域:⑴从肌肉启动子到外显子1之间的突变;⑵外显子2-8编码肌动蛋白结合区的突变;⑶外显子45-55编码杆状区的突变;⑷其他区域的突变[18]。目前这个类型的患者逐渐被重视,部分心内科的医生已将其作为扩张型心肌病的病因进行筛查。五、经典型BMDBMD是一种比DMD轻的假肥大型肌营养不良,最初被称为“良性假肥大型肌营养不良”。BMD的发病年龄较晚,一般10岁左右开始出现症状性无力,肌力下降进展缓慢,25岁以后才开始出现不能行走,在40岁前不能行走的患者不超过10%,也存在明显的腓肠肌假性肥大,CK值虽然也明显升高,但较DMD低,心功能不全较多见,智能低下很少见。以上症状都可以经过正规的药物治疗得到缓解,建议患者家长带孩子到正规医院进行咨询及治疗。